Gallery


Podijeli na Fejsu
Podijeli
Keywords


Humani papiloma virusi i oralne bolesti

Prethodna tema Sljedeća tema Go down

Humani papiloma virusi i oralne bolesti

Postaj by Admin on 10/01/10, 07:43 am

Humani papiloma virusi i oralne bolesti

dr. sc. Ivan Alajbeg, dr. stom.
Zavod za oralnu medicinu Stomatološkog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Zavod za bolesti usta Stomatološke klinike KBC-a Zagreb

Oralne sluznice ciljno su tkivo kolonizacije i infekcije humanog papiloma virusa (HPV). Virus ima visoku specifičnost za ciljna tkiva, dominantno je prisutan na sluznicama i na koži. U ustima može biti prisutan ne uzrokujući kliničke promjene, ali može uzrokovati hiperplastične lezije oralne sluznice: papilloma, condyloma acuminatum, verruca vulgaris i hyperplasia epithelialis focalis ("Heckova bolest"). Posljednjih je godina sve više istraživanja usmjereno dokazivanju hipoteze kako je HPV bitan faktor nastanka oralnih karcinoma. Međutim, iako je HPV visokog rizika moguće pronaći na oralnim premalignim i malignim lezijama, on se također može nalaziti i na potpuno urednoj oralnoj sluznici. U članku su navedeni rezultati studija koje proučavaju povezanost HPV-a i oralnog karcinoma, kao i postojeće kontroverze i nepoznanice u pristupu toj problematici.


Humani papiloma virusi (HPV) su DNA virusi i uzrokuju hiperplastične, papilomatozne i bradavičaste lezije na mnogoslojnom pločastom epitelu kože i sluznice. Dosad je poznato više od 100 genotipova. Virus ima visoku specifičnost za ciljna tkiva, a oralne sluznice predstavljaju ciljno tkivo obitavanja i infekcije HPV-a. U ustima on može biti prisutan ne uzrokujući kliničke promjene, ali može i uzrokovati različite benigne, a možda i maligne tvorbe.

Oralne lezije kao posljedica HPV infekcije

Kao i na ostalim epitelnim tkivima, humani papiloma virusi mogu inducirati hiperplastične papilomatozne i verukozne lezije pločastog epitela oralnih sluznica i perioralne kože. Oralni papilloma je benigni tumor sluznice, uglavnom uzrokovan genotipovima HPV 6 i HPV 11, a vjerojatno i HPV 2 i HPV 16. Uglavnom se pojavljuje od 3. do 5. desetljeća života. Histološki nalaz oralnog papiloma pokazuje tanke prstolike projekcije s centralnom vezivno-vaskularnom jezgrom pokrivenom hiperkeratotičnim i akantotičnim epitelom. Oralni condyloma acuminatum je,u stvari, ista lezija, ali sa širokom, a ne peteljkastom bazom, a diferencijacija jedne od druge lezije je uglavnom akademska . U oba slučaja je dokazana uzročna veza s HPV-om pomoću animalnih modela i ultrastrukturnih elektronsko- mikroskopskih i molekularnih studija. Oralna verruca vulgaris predstavlja lezije koje uzrokuju genotipovi 1, 2, 4, 7 i 57, od navedenih se 2 i 4 najćešće povezuju s kožnim verukama . Najčešće se vide u djece uslijed autoinokulacije kožnim bradavicama s ruku. Histološki, struktura je vrlo slična papilomu, ali ovdje su u površinskim dijelovima spinoznog sloja prisutne tipične velike svijetle stanice s piknotičnom jezgrom i nakupinom keratohijalina, tj. koilociti. Koilocitoza se smatra citopatološkim efektom HPV-a. Fokalna epitelijalna hiperplazija (Heckova bolest) rijetka je oralna lezija koju karakteriziraju brojne oštro ograničene niske i mekane papule, rasprostranjene po oralnoj sluznici. Endemski je rasprostranjena među Eskimima i južnoameričkim Indijancima. Gotovo ekskluzivno se povezuje s HPV genotipovima 13 i 32 (u 90% slučajeva) i potpuno je benigna. Histološki se ovdje opisuje nuklearna degeneracija “nalik mitozi”, s piknotičkim jezgrama i balonskom degeneracijom. Koilocitoza neizostavno prati takve lezije. Od uvođenja proteaznih inhibitora u liječenje bolesnika s HIV-om (Highly Active Antiretroviral Therapy ili HAART) opaža se značajni pad incidencije oralnih lezija povezanih s HIV-om, ali, paradoksalno tome, dramatični porast incidencije oralnih papiloma na jeziku, nepcu, gingivi i vestibularnoj sluznici. Mehanizam na koji proteazni inhibitori povečavaju učestalost oralnih papiloma, kondiloma i bradavica nije poznat, ali novija studija pretpostavlja da je riječ o imunološkoj rekonstituciji, s obzirom da 6 mjeseci prije izbijanja oralnih lezija dolazi do značajnog pada HIV RNA. U terapiji oralnih lezija se koristi kirurška ekscizija, krioterapija, elektroekscizija, kao i CO2 laser, a od kemijskih sredstava trikloroctena kiselina, podofilin (vrlo ograničena mogučnost uporabe u ustima zbog toksičnosti), od lijekova 5-fluorouracil, interferon, imiquimod i cidofovir. Retinoidi i ribavirin nisu pokazali dobre rezultate. Nažalost, recidivi su česti.

HPV i oralni planocelularni karcinom

Vrlo je bitno naglasiti kako se HPV može pronaći do u 40% uredne oralne sluznice, a ta činjenica otvara brojna pitanja o odnosima virusa i domaćina. Tako je tijekom posljednjih desetak godina, otkako je dokazana nazočnost HPV tipova visokog rizika u oralnim premalignim i malignim lezijama, sve više istraživanja usmjereno dokazivanju hipoteze kako je HPV bitan faktor nastanka oralnih karcinoma. Golem broj najnovijih radova usmjeren je prema istraživanju poveznice HPV-a i oralnog planocelularnog karcinoma (OPCK). Povezanost s HPV-om je uspostavljena za ginekološke neoplazme, pa je HPV visokog rizika (npr. 16, 18, 31) moguće identificirati u 99% anogenitalnih malignih lezija, u oralnih malignih lezija brojni radovi uspijevaju dokazati tek komorbiditet, pritom ne uspijevajući dokazati nedvojbenu uzročnu povezanost. Trenutačno postoji tek mali broj informacija o potencijalnoj ulozi HPV-a u oralnoj karcinogenezi, koju prvenstveno sugerira histološka sličnost genitalnih i oralnih lezija, kao i studije koje potvrđuju kako HPV može imortalizirati oralne keratinocite in vitro. Iako je HPV visokog rizika moguće pronaći na oralnim premalignim i malignim lezijama, također se može nalaziti i na potpuno urednoj oralnoj sluznici. Dodatni problem u shvaćanju uloge HPV-a u oralnoj karcinogenezi predstavlja velika varijabilnost nalaza HPV-a u premalignim i malignim oralnim lezijama, koja varira od 0 do 100%, a jedan od razloga su svakako različite metode sakupljanja uzorka (bris, strugotina, biopsija) i identifikacije (PCR, in situ hibridizacija, DNA hibridizacija (Dygene Capture II), dot blot, southern blot). U studijama gdje se za identifikaciju virusne DNA koristio PCR, nalaz HPV-a u lezijama OPCKa je od 25 do 75%. Rezultati studija baziranih na in situ hibridizaciji o postojanju HPV-a u oralnoj leukoplakiji (OL) variraju od 0 do 80%, dok u studijama baziranim na PCR-u od 17 do 41%. Identifikacija virusa ne potvrđuje uzročnu povezanost jer bolest može aktivirati virus, a ne isključivo obrnuto. Međutim, isto tako je moguće da je HPV infekcija samo prolazna, pa izostanak izoliranja virusa ne treba značiti da njega samog ili njegovog karcinogenog efekta nije bilo ranije. Antitijela na kapsidne antigene predstavljaju pouzdani pokazatelj prošle ili trenutačne infekcije HSV-om, ali se ne koriste u kliničkoj praksi.
U novijoj studiji koju objavljuju Giovannelli i sur. PCR metodom je dokazana HPV DNA u 62%OPCK-a (N=13), u 27% nedisplastičnih leukoplakija i oralnog lihena (N=59), također u 27%erozivnih oralnih lezija koje nemaju potencijala za malignu alteraciju (uglavnom traumatskih ulkusa, N=49), te u 6% kontrole s potpuno urednom oralnom sluznicom(N=90). Za razliku od te studije, Terai i sur. navode jako visoku prevalenciju (40 do 60%)HPV-a u ispitanika s urednom oralnom sluznicom. Od genotipova,HPV-18 se pokazao najčešćim(86%). Autori zaključuju da oralni uzorci s HPV-om uglavnom pokazuju značajno niži PCR odziv nego što je slučaj za cervikalne lezije, ukazujući time značajno nižu produktivnost oralne HPV infekcije od genitalne. Moguće je da niska koncentracija virusa ne govori u prilog infekciji, već pukom obitavanju HPV-a, s obzirom da je u novijoj studiji o HPV-u na cervikalnim lezijama predloženo kako tek veća koncentracija virusa predstavlja marker infekcije. Dakle, činjenica je kako je HPV značajno češće prisutan u osoba s oralnim lezijama nego u kontrolne skupine, ali potpuno je izostala razlika između nalaza HPV-a u prekanceroznih lezija i onih bez malignog potencijala. Studije su predlagale HPV kao izravni uzročnik oralnih prekanceroznih lezija, međutim ovakav nalaz upućuje da HPV može kolonizirati postojeću promjenu sluznice, umjesto zaključka da je uzrokuje. Stoga Giovanelli i sur. oprezno zaključuju kako oralne lezije povećavaju rizik nalaza HPV-a, a ne obrnuto.
S obzirom da je prema najčešćim nalazima oko 15 puta veća nazočnost HPV-a u lezijama OPCK-a nego u normalne oralne sluznice, iako se uzročnost ne može potvrditi, ipak se treba uzeti u obzir. Za potvrdu utjecaja HPV-a na oralnu karcinogenezu bilo bi potrebno utvrditi integraciju virusne u staničnu DNA, ili ekspresiju E6 i E7 gena. Proliferativna verukozna leukoplakija (PVL) klinička je dijagnoza i predstavlja vrlo agresivan oblik oralne leukoplakije (OL) s visokim morbiditetom i mortalitetom povezanim s malignom transformacijom (maligna transformacija u više od 80% slučajeva, dok je za OL oko 5%). PVL klinički karakterizira nazočnost multifokalnih hiperkeratotičnih lezija, a tijekom vremena ona se mijenja od početne jednostavne hiperkeratoze bez displazije prema verukoznoj hiperplaziji, verukoznom karcinomu i planocelularnom karcinomu, te se na patohistološkoj slici može nalaziti sve od navedenog. PVL je, dakle, u stvari fenotip različitih patoloških lezija, uključujući one najopasnije. Zbog svojeg kliničkog i patohistološkog bradavičastog izgleda logično se nametnula kao lezija uzrokovana HPV-om. Kontradiktorni su rezultati o nazočnosti HPV-a u PVL, od 89% do 10-25%. Potonja prevalencija korelira s uobičajenim nalazom HPV-a u uobičajenoj OL, bez obzira je li riječ o displastičnoj ili homogenoj leukoplakiji (15-30%). Campisi i sur. su uspoređujući nalaz HPV-a u histološki potvrđenim slučajevima VPL-a (N=58) i nedisplastične OL-a (N=90) utvrdili kako nema statistički značajne razlike između skupina (24%prema 26%, uglavnom genotip HPV-18). Patohistološki je u skupini PVL-a utvrđen OPCK u 38% i verukozni karcinom u 5% slučajeva. Također, nisu pronađene razlike u vezi sa spolom, dobi i navikama uživanja duhana i alkohola. Današnji je stav kako se HPV može detektirati u oko
22% oralnih leukoplakičnih lezija. Stoga, budući da je nalaz HPV-a u visokorizične oralne lezije kao
što je PVL gotovo jednak nalazu nedisplastične homogene OL, nije potvrđena uvriježena pretpostavka kako je HPV povezan s PVL. U sljedećoj novoj studiji autori su utvrdili HPV u lezijama oralne leukoplakije i oralnog lihena u oko 20%, bez obzira bila riječ o klinički homogenoj ili nehomogenoj leukoplakiji, te o retikularnoj, atrofičnoj ili erozivnoj formi lihena. Time se može zaključiti kako klinička klasifikacija navedenih lezija predstavlja slab prediktor u određivanju rizika za HPV infekciju (ili kolonizaciju).
Još je uvijek vrlo kontroverzno predstavlja li HPV mogući čimbenik nastanka ili rizik maligne alteracije oralnih lezija. Kako je i ranije spomenuto, definitivno je moguće naći HPV antigene ili virusnu DNA u nekim potencijalno malignim oralnim lezijama, kao što je oralna leukoplakija i oralni lihen, ali je također moguće, iako rjeđe, pronaći HPV i na potpuno urednoj oralnoj sluznici. Današnje spoznaje nedvojbeno utvrđuju etiološku povezanost OPCK-a s navikom pušenja i uživanja alkohola. Stoga poseban interes pobuđuje pitanje o nastanku te bolesti u slučajevima osoba koje, uz izostanak genetskih predisponirajućih čimbenika, nemaju tih navika.
Tad je prirodno da se stručni i znanstveni interes koncentrira u mikrobne etiološke hipoteze nastanka OPCK-a. Znanstveni radovi publicirani prije 20-ak godina opisuju nalaz virusnih nukleinskih kiselina u tkivu OPCK, u najranijim studijama je bila riječ o herpes Slika 1. Condyloma acuminatum - 2 lezije na
vestibularnom epitelu donje usne Slika 2. Verruca vulgaris - 2 lezije na vermilionu usana Slika 3. Multiple konfluirajuĘe lezije πiljastih kondiloma u HIV bolesnika koji uzima Highly active antiretroviral
therapy Slika 4. Oralni planocelularni karcinom Slika 5. Leukoplakija Slika 6. Proliferativna verukozna leukoplakija simplex virusu, a nešto kasnije i HPV. Končnu potvrdu izravnog utjecaja HPV-a na karcinogenezu
predstavljao bi dokaz uklapanja virusnog genoma u genom stanica domaćina. Onkogeni HPV-a E6 i E7 se često odražavaju u tumorskom tkivu i stimuliraju staničnu proliferaciju te ometaju proteine za supresiju tumora. Ukoliko bi se ti onkogeni identificirali u tumoru, to bi bila dodatna potvrda onkogene uloge HPV-a. Studija
centra MDAnderson nalaza povećanu zastupljenost HPV-a u tonzilarnim karcinomima (područje Waldeyerevog limfatičkog prstena), koja iznosi čak 57%, dok se na oralnim karcinomima izolira u tek 12% slučajeva. Također je pokazano kako tumori koji sadrže HPV sadrže manje mutacija p53 i češće se nalaze u bolesnika koji ne piju alkohol niti puše. Rezultati studija temeljenih na identifikaciji tehnikom in situ hibridizacije pokazuju kako je HPV bilo moguće pronaći samo u tumorskom tkivu i prekanceroznim oralnim lezijama, dok ga na okolnoj nepromijenjenoj sluznici nije bilo, upućujući na uzročnu povezanost.
Rezultati nedavne metaanalize koja je obuhvatila 4680 slučajeva OPCK-a ukazuju kako je HPV za 2 do 3 puta češće prisutan u prekanceroznim, a 4 do 5 puta u malignim lezijama nego u urednoj oralnoj sluznici. Nadalje, gotovo je 3 puta veća vjerojatnost da je tada rijeć o HPV genotipu visokog rizika. HPV može transformirati oralne keratinocite, naročito uz pomoć kemijskih kancerogena. Međutim, samo genotipovi visokog
rizika ih mogu imortalizirati. Onkoproteini koje kodiraju geni E6 i E7 HPV genotipa visokog rizika mogu interferirati s proteinima za regulaciju staničnog rasta. Onkoprotein E6 se veže i ometa p53 tumor supresorski produkt, ili pak aktivira telomerazu, pa se tako objašnjava virusna karcinogeneza. To su karakteristike genotipa
visokog rizika (npr. 16 i 18), i takve interakcije nisu opažene u slučajevima HPV-a niskog rizika (npr. 6 i 11). Uz navedeno, onkoprotein E7 se veće i ometa pRB retinoblastom tumor supresorski protein, i to znatno češće u slučaju HPV-a visokog nego niskog rizika. Inaktivacija p53 tumor supresorskog proteina E6 genskim produktom HPV-a može dovesti do poremećaja apoptoze i do tumorskog rasta. Navedene interakcije predstavljaju neke od teoretskih modela o djelovanju HPV-a u smislu karcinogeneze. Usprkos svemu navedenom, niti je HPV potreban, niti je dostatan za sve slučajeve OPCK-a, a pušenje i alkohol i nadalje ostaju glavni faktori rizika nastankaOPCK-a.

U najnovijoj studiji o povezanosti HPV-a i OPCK-a je promatrana ekspresija survivina kao indeksa blokade apoptoze, a zaključci u potpunosti preokreću dosadašnje postavke o HPV-u i oralnoj karcinogenezi. Autori utvrđuju kako je survivin, kao nepovoljan prognostički faktor, češće izražen u HPV negativnim, nego u HPV pozitivnim uzorcima OPCK-a. Pokušat ću parafrazirati završne riječi predavanja profesorice Giuseppine Campisi na prošlogodišnjem Europskom kongresu oralne medicine u Berlinu dok je predstavljala spomenuti rad o HPV-u i survivinu, te izrekla za današnji stav prilično revolucionarnu tezu: “Možda će nam nakon nekoliko desetljeća umjesto sadašnjeg stava kako HPV na oralnoj sluznici predstavlja kofaktor karcinogeneze upravo biti zaključak kako je, u stvari, HPV poželjni virus koji “reparira”maligne promjene dajući im bolju prognozu, umjesto da ih uzrokuje”.
Postoji još jedna kategorija koju je potrebno terminološki kritički propitati. Iako se u literaturi nalaz HPV-a najčešće navodi kao HPV infekcija, opravdanost takvog uopčavanja je upitna: prema postojećim
podacima ne može se zaključiti ništa drugo do kako je HPV komenzal u usnoj šupljini, iako je njegov izvor zasad nejasan. Literaturni izraz “latentna HPV infekcija” odnosi se na puku kolonizaciju, a izraz “subklinička HPV infekcija” trebala bi u sebi sadržavati dokazane promjene na epitelu. Tako nova studija provedena u
Kini nalazi HPV u 75% slučajeva OPCK-a, i čak 55% uredne oralne sluznice. Usprkos tvrdnji autora kako je nalaz HPV-a na urednoj oralnoj sluznici uobičajen, oni ipak koriste izraz “infekcija”.
Nova slovenska studija o usporedbi prevalencije HPV-a u OPCK-u i na urednoj sluznici pokazuje podatke o vrlo niskoj i sličnoj zastupljenosti HPV-a u obje skupine (8,4% u OPCK, prema 6,6% u normalnoj
sluznici). Autori iz rezultata zaključuju kako HPV ima vrlo skromnu ulogu u oralnoj karcinogenezi te kako je povećan nalaz HPV-a posljedica sekundarne kolonizacije, a ne infekcije. Nova japanska studija utvrđuje visoko prisustvo HPV-a na urednoj oralnoj sluznici nositelja stomatoloških protetskih nadomjestaka, čak do 51%. Riječ je o starijim ljudima (više od 60 godina), a autori predlažu izraz “prisustvo”, a oralnu sluznicu i protetske nadomjeske smatraju rezervoarom HPV-a. Vrlo su vrijedni nalazi nove britanske studije koji govore o oralnom nalazu HPV-a u djece. Autori su prikupljali uzorke u tri navrata na istim ispitanicima unutar tri godine, i uočili kako je nalaz HPV-a uobičajen, ali prolazan u mlađoj dobi, te izvor HPV-a predstavljaju vršnjaci. Imajući to u
vidu, shvatit ćemo kako oralni nalaz pretrage na HPV ima vrlo ograničenu vrijednost i rijetko se iz bilo pozitivnog, bilo negativnog nalaza može nešto zaključiti. Dakle, samo služi za upotpunjavanje slagalice u dijagnostici lezija koje impliciraju HPV, stoga negativan nalaz pretrage ne služi kao dokaz odbacivanja etiološke
povezanosti. Mehanizam odnosa HPV-a i oralne karcinogeneze nije još uspostavljen, Ali moguća je uloga tog virusa u nastanku manjeg broja slučajeva OPCK. Poteškoće u pronalasku prave i jasne uzročne povezanosti HPV-a s oralnim karcinomom leže u našem današnjem nerazumijevanju tih mehanizama, kao i ograničenosti
molekularnih metoda analize HPV-a. Potrebno je još mnogo studija i spoznaja kojima bi se ta sumnja mogla potvrditi. Ali također je potrebno zamijetiti očiti trend da se određeni mikroorganizam “optuži” za ozbiljnu ili smrtonosnu bolest, a nakon mnogo godina postupno se počne dobivati dojam kako je ipak riječ o ubikvitarnom
mikroorganizmu i komenzalu koji tek ponekad uzrokuje infekciju, dok u malignoj leziji možda samo pronalazi plodno tlo svojeg jednostavnijeg obitavanja i razmnožavanja. Tako se i gljivi roda Candida još uvijek pripisuje maligni potencijal zbog stvaranja nitrozamina, pa se kandidalnu leukoplakiju ponegdje smatra zlokobnim znakom, ali danas je uvriježen stav kako oralni nalaz Candide nije potrebno liječiti ukoliko nema klinički evidentne upale koja prati infekciju. Slično tome, budućnost će pokazati koliko je opravdan screening za H. pylori i eradikaciju bakterije u slučaju izostanka kliničkih promjena i simptoma, što u posljednjih 10 godina predstavlja popriličan trend kako iz medicinskih, tako i iz farmaceutskih pobuda. Tako bismo, koristeći krivično-pravni žargon, mogli reći i za stav o oralnom nalazu HPV-a: iako je riječ o čvrstim indicijama i postoji opravdana sumnja o povezanosti optuženika (HSV-a) i krivičnog djela (OPCLK-a), predlaže se da se odgodi suđenje do pronalaska novih dokaza, tj. da se optuženika ne proglašava krivim dok se ne dokaže suprotno.

_________________
[You must be registered and logged in to see this link.]
avatar
Admin

Broj postova : 1238
Join date : 03.12.2009

http://www.anilas.net

[Vrh] Go down

Prethodna tema Sljedeća tema [Vrh]

- Similar topics

 
Permissions in this forum:
Ne moľeą odgovarati na postove.